復(fù)星醫(yī)藥14億入局阿爾茨海默病 緣何選擇押注綠谷“九期一”？

　　近日，阿爾茨海默病藥物賽道異常熱鬧。在兩款近年來最具突破性的阿爾茨海默病對因治療藥物——侖卡奈單抗注射液和多奈單抗注射液雙雙入選我國首版《商業(yè)健康保險創(chuàng)新藥品目錄》后，爭議與機遇并存的國產(chǎn)阿爾茨海默病藥物甘露特鈉，在面臨停產(chǎn)、換證危機之際，迎來了中國醫(yī)藥巨頭復(fù)星醫(yī)藥的入局。

　　12月15日，復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH；02196.HK）宣布控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司（“綠谷醫(yī)藥”）及其現(xiàn)有相關(guān)股東共同簽訂相關(guān)投資協(xié)議，擬出資約人民幣14.12億元控股收購綠谷醫(yī)藥。本次收購?fù)瓿珊?，綠谷醫(yī)藥將成為復(fù)星醫(yī)藥控股子公司，其核心藥品甘露特鈉膠囊也將納入復(fù)星醫(yī)藥創(chuàng)新藥品管線，主要用于治療輕度至中度阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）。

　　在今年6月8日，綠谷被爆出將關(guān)閉甘露特鈉膠囊相關(guān)的辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)。且早在5月19日，綠谷方面曾在官網(wǎng)發(fā)布公告回應(yīng)，“我們陸續(xù)收到各地患者關(guān)于甘露特鈉膠囊‘購藥難’的情況，以及個別購藥渠道急速漲價。我們深知用藥中斷會對病情產(chǎn)生重大影響，對此我們深表遺憾。我們正與有關(guān)部門緊密溝通，全力以赴處理相關(guān)供貨問題，以盡早滿足患者迫切的治療需求。”但該公告隨后被刪除。綠谷方面更是多次被媒體報道近期面臨嚴(yán)峻的經(jīng)營壓力，現(xiàn)金流極度緊張。

　　事實上，甘露特鈉膠囊自2019年上市以來一直存在學(xué)術(shù)爭議，其作用機制的相關(guān)論文，以及臨床試驗過程、臨床療效等均受到質(zhì)疑。此外，2022年5月，綠谷制藥方面稱，因疫情導(dǎo)致的臨床試驗推進受阻和融資計劃不順，導(dǎo)致資金未能到位，宣布提前終止了甘露特鈉膠囊（GV-971）的國際多中心Ⅲ期臨床研究。

　　此時，復(fù)星醫(yī)藥緣何“接盤”？對此，復(fù)星醫(yī)藥方面對記者回應(yīng)稱，與其說“接盤”，復(fù)星醫(yī)藥更是接力中國原研，攻堅研發(fā)突破。“投資團隊也做了項目盡調(diào)和專業(yè)評估，包括我們也了解到真實世界的臨床和患者端反饋，CNS領(lǐng)域臨床需求缺口大，全球來看科研在不斷進步，阿爾茨海默藥物的研發(fā)還有許多需要攻堅的難題?！?/p>

　　這筆交易不僅意味著復(fù)星醫(yī)藥正式進入認(rèn)知障礙疾病治療領(lǐng)域，也標(biāo)志著這家中國醫(yī)藥巨頭在神經(jīng)退行性疾病市場上的一次重大戰(zhàn)略布局。

　　備受爭議的“神藥”

　　阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以漸進性記憶障礙及認(rèn)知功能減退伴日常生活能力下降和行為改變?yōu)樘卣?，是全球需?yīng)對的公共衛(wèi)生領(lǐng)域重大疾病之一。當(dāng)下，阿爾茨海默病的治療手段極為有限，尚無治愈之法，存在巨大的未被滿足的臨床需求。

　　根據(jù)此次公告，復(fù)星醫(yī)藥將通過控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施此次投資。整個交易涵蓋三個部分：其一，出資1.43億元受讓轉(zhuǎn)讓方所持綠谷醫(yī)藥2015萬元注冊資本；其二，出資12.69億元認(rèn)繳綠谷醫(yī)藥約2.01億元新增注冊資本；其三，涉及一項特殊安排，用于處理標(biāo)的公司存續(xù)的股權(quán)激勵計劃等相關(guān)事宜。復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將以自籌資金支付本次收購的對價，新增注冊資本的款項將用于綠谷醫(yī)藥的臨床研究及日常運營。

　　此次收購?fù)瓿珊?，?fù)星醫(yī)藥將通過復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及共同設(shè)立的SPV合計持有綠谷醫(yī)藥53%的股權(quán)。若后續(xù)轉(zhuǎn)讓順利完成，復(fù)星醫(yī)藥將借助復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持有綠谷醫(yī)藥51%的股權(quán)。綠谷醫(yī)藥將成為復(fù)星醫(yī)藥的控股子公司，納入其合并報表范圍。

　　綠谷醫(yī)藥的母公司上海綠谷制藥有限公司成立于1996年，主要從事中藥天然藥物和創(chuàng)新型糖類藥物研發(fā)生產(chǎn)。這家企業(yè)聚焦阿爾茨海默病等領(lǐng)域，歷時22年研制出全球首個糖類多靶點抗阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（商品名：九期一），并于2019年通過國家優(yōu)先審評程序獲批上市，成為2003年以來全球首個被批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。不過，與國際上主流的“β淀粉樣蛋白”靶點假說不同，甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料制備而成的低分子酸性寡糖化合物，是首個針對腦腸軸機制的AD新藥。

　　同時，“附條件批準(zhǔn)”意味著甘露特鈉膠囊上市后需在規(guī)定期限內(nèi)完成藥物臨床試驗，并申請常規(guī)上市批準(zhǔn)。

　　藥物主要發(fā)明人耿美玉研究員此前表示，甘露特鈉“有條件批準(zhǔn)”是因為在新藥申報資料里，大鼠長期（104周）致癌性試驗雖已完成，且結(jié)果顯示藥物與致癌性毫無相關(guān)性，但正式報告未提交，所以獲批條件是三個月內(nèi)提交正式的致癌性試驗報告。

　　公開信息顯示，2024年甘露特鈉膠囊（GV-971）在中國零售藥店終端的銷售額超過6.2億元，共銷售213萬盒，按醫(yī)保支付價296元/盒計算。自上市以來，甘露特鈉（九期一）一直受到業(yè)界的密切關(guān)注，累計患者數(shù)量超過50萬人。但這款藥物的作用機制和相關(guān)論文，以及臨床試驗設(shè)計曾受到質(zhì)疑。首都醫(yī)科大學(xué)原校長饒毅曾多次發(fā)文，質(zhì)疑相關(guān)研究真實性和藥物有效性，甚至直指GV-971研發(fā)造假。

　　此外，綠谷醫(yī)藥目前正面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。鑒于甘露特鈉膠囊的藥品注冊證書（有條件批準(zhǔn)）已于2024年11月到期。這意味著，甘露特鈉膠囊重新開展商業(yè)化生產(chǎn)和銷售前，還需補充完成目前正在開展的上市后確證性臨床試驗（其中主要包括相關(guān)內(nèi)容）并獲得國家藥品審評部門批準(zhǔn)。目前，研究團隊正在積極開展甘露特鈉膠囊上市后確證性臨床試驗。

　　“本次收購?fù)瓿珊螅瑥?fù)星醫(yī)藥將攜綠谷醫(yī)藥團隊在藥品審評部門的指導(dǎo)下，有序嚴(yán)謹(jǐn)推進上市后確證性臨床試驗，以期盡快實現(xiàn)獲批；并適時開展相關(guān)適應(yīng)癥的國際多中心臨床試驗，惠及更多阿爾茨海默病患者?！睆?fù)星醫(yī)藥在新聞通稿中披露。

　　一場豪賭？

　　阿爾茨海默病病程漫長、病理機制復(fù)雜，多種高風(fēng)險因素參與發(fā)病，對該疾病的研究與治療一直是世界性難題，AD藥物研發(fā)被業(yè)界稱為“死亡之谷”。

　　根據(jù)行業(yè)機構(gòu)披露的數(shù)據(jù)，全球藥企歷經(jīng)數(shù)十年攻堅，累計投入超6000億美元，300余種藥物研發(fā)失敗，失敗率高達99.6%。傳統(tǒng)AD藥物如多奈哌齊、鹽酸美金剛長期局限于對癥治療，且新藥獲批間隔時間長。除了甘露特鈉膠囊，自2024年初，中國接連批準(zhǔn)了兩款阿爾茨海默病靶向新藥上市，分別是衛(wèi)材的侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗。

　　這兩款藥物也已在多個國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，代表著國際主流抗AD病理蛋白——β淀粉樣蛋白（Aβ）治療機制。而甘露特鈉膠囊的作用機制與它們完全不同，是通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進而改善認(rèn)知障礙。

　　而作為神經(jīng)退行性疾病的代表性病癥，阿爾茨海默病已成為嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。隨著我國人口老齡化進程的加快，AD患者越來越多?！?025中國阿爾茨海默病報告》數(shù)據(jù)顯示，2021年，中國現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)近1700萬例，患病率略高于全球平均水平。由于缺乏針對明確病因機制的治療藥物，當(dāng)前仍有巨大的未被滿足的臨床需求。我國非常重視阿爾茨海默病的診療發(fā)展。

　　2024年底，國家衛(wèi)生健康委等15部門聯(lián)合印發(fā)《應(yīng)對老年期癡呆國家行動計劃（2024—2030年）》，其中提出，到2030年，癡呆防控科學(xué)知識基本普及，老年人認(rèn)知功能篩查全面開展，老年期癡呆風(fēng)險人群得到早期干預(yù)，規(guī)范化診療機制更加完善。隨著中國認(rèn)知障礙疾病?？颇芰ㄔO(shè)工作、診療技術(shù)的快速發(fā)展，以及國家對AD患者長期管理體系的建立，將推動就診患者數(shù)量高速增長，診療市場存在較大的增長空間。

　　復(fù)星醫(yī)藥此次收購也明確表示是為了在神經(jīng)系統(tǒng)賽道加碼布局。復(fù)星醫(yī)藥CEO兼總裁劉毅也表示，“本次對綠谷醫(yī)藥的投資，是復(fù)星醫(yī)藥加碼中樞神經(jīng)系統(tǒng)診療領(lǐng)域布局的重要落子。阿爾茨海默病是積極應(yīng)對人口老齡化國家戰(zhàn)略的重點疾病之一，復(fù)星醫(yī)藥將接力承接源自中國的科學(xué)探索，全力支持推進甘露特鈉膠囊的上市后確證性臨床研究，以期盡快實現(xiàn)獲批?！?/p>

　　對此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析指出，相較于腫瘤等領(lǐng)域的激烈競爭，AD治療市場尚處于早期階段，且國內(nèi)尚無同類機制競品上市。通過收購綠谷，復(fù)星可快速將甘露特鈉納入旗下，省去漫長的自研周期，搶占市場先機，建立先發(fā)品牌優(yōu)勢。

　　“復(fù)星醫(yī)藥面臨的一個挑戰(zhàn)是幫助甘露特鈉膠囊完成注冊證續(xù)期。這需要補充完成上市后確證性臨床試驗并獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。即便重新獲批上市，甘露特鈉膠囊也需按屆時有效的醫(yī)保申報條件重新申請醫(yī)保準(zhǔn)入。藥品上市后的具體銷售情況可能受用藥需求、市場競爭、銷售渠道等多重因素影響，存在不確定性。復(fù)星醫(yī)藥需要利用其強大的商業(yè)化和市場推廣能力，提升甘露特鈉膠囊的市場份額。同時，還需要應(yīng)對來自衛(wèi)材的侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗等國際新藥的競爭?！痹摲治鰩煆娬{(diào)。

　　復(fù)星醫(yī)藥的介入能否為甘露特鈉膠囊的未來帶來新的可能性？這款國產(chǎn)AD藥物在復(fù)星醫(yī)藥的資金、研發(fā)及商業(yè)化能力的支撐下，能否在完成確證性臨床試驗后，憑借更充分的證據(jù)重新回歸市場？顯而易見，復(fù)星醫(yī)藥此次收購，并非僅僅是一次商業(yè)投資，更是一場豪賭，后續(xù)能否成功，仍有待市場檢驗。

（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟報道）

(原標(biāo)題：復(fù)星醫(yī)藥14億入局阿爾茨海默病，緣何選擇押注綠谷“九期一”？)

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